评价GEN-725联合哆希替尼在EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性的I/IIa期临床研究

1.年龄18-75 周岁（包括18 及75 周岁），性别不限；
2.经组织学或细胞学确诊，且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者（既往未经EGFR-TKI治疗的受试者需能提供组织蜡块、白片或新鲜肿瘤组织用于EGFR检测）；
3.已知伴有EGFR突变阳性（既往接受过三代EGFR-TKI治疗者，建议优先提供三代EGFR-TKI治疗后的EGFR突变结果）；
4.a）I期剂量递增阶段：既往接受过至少一线治疗（不限制化疗或靶向治疗）的EGFR突变阳性的NSCLC；既往接受过新辅助、辅助和/或根治性同步/序贯放化疗（包括化疗、免疫治疗、靶向治疗等）的患者，需要满足末次治疗至疾病复发或进展＜6个月；b）IIa期剂量扩展阶段：队列1 既往接受三代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的NSCLC；队列2既往未经EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC；
5.根据RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处可测量或可评估病灶；
6.ECOG评分0-1分，预期寿命不少于12周；
7.器官功能水平必须符合下列要求（检查前14天内未输血或血制品、未使用造血刺激因子、未输白蛋白或血制品）：
a)中性粒细胞（NE）绝对值≥1.5×109/L；
b)血小板（PLT）计数≥100×109/L；
c)血红蛋白（HGB）≥100g/L；
d)血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN），天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍ULN（肝转移者，允许总胆红素≤3倍ULN，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤5倍ULN）；
e)血清肌酐（SCr）≤1.5倍ULN，或肌酐清除率≥50ml/min；
注：如果研究者认为有必要复测（须记录复测原因），上述实验室检查仅可以复测一次。复测后符合标准，那么该实验室参数可被认为是合格的；
8.未经全脑放疗的脑部转移病灶处于稳定状态的患者可以入组。稳定脑转移定义：具有稳定的脑转移体征和症状至少2周，且为治疗脑转移的皮质类固醇治疗在入组前已停用至少14天。对于不需要治疗的稳定的脑转移受试者（包括新发的未经治疗的脑转移）也可以入组。稳定的脑膜转移经研究者评估后方可入组（仅限剂量扩展阶段）；
9.育龄期女性必须确认血妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后180天内采用有效避孕措施。根据研究者判断，本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；2）自然停经未连续12个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的12个月内的任何时间出现过月经）。如果男性受试者的女性伴侣有生育能力，受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后180天内采取充分的避孕措施；
10.受试者充分知情，并自愿签署知情同意书，愿意遵循试验治疗方案和访视计划。

1.接受过下列任一治疗：
a)研究药物首次给药前4周内，患者曾接受重大手术；
b)研究药物首次给药前4周内，患者接受过化疗、免疫治疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗；口服小分子靶向药物为研究药物首次给药前2周或已知的药物的5个半衰期内（以时间短者为准）；
c)研究药物首次给药前4周内，接受过超过30%的骨髓照射，或者接受过大面积放疗；
d)研究药物首次给药前7天内使用过CYP3A4强抑制剂或强诱导剂；
e)研究药物首次给药前14天内使用过以抗肿瘤为适应症的中药及中药制剂、具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂；
2. 研究治疗开始时，既往治疗仍有未愈毒性反应，并且不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0级别超过1级（脱发除外），既往铂类治疗相关神经病变可以放宽到2级；
3. 已有相应上市药物的有意义的旁路突变，包括但不限于：MET14外显子跳跃突变、MET扩增、ALK融合、HER-2突变、ROS-1融合、RET融合、BRAF V600E突变、KRAS G12C、NTRK融合等（仅限于剂量扩展期，根据剂量爬坡期基因检测结果再调整）；
4. 既往接受三代EGFR-TKI治疗3个月内疾病进展（PD）或疾病稳定（SD）持续时间≤3个月的患者；
5. 存在经研究者判断未得到控制的系统性疾病，例如不受控制的高血压（经最佳医学治疗后收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg）、不受控制的糖尿病、冠状动脉狭窄、主动脉夹层、主动脉瘤、活动性易出血体质等；
6. 存在任何临床上严重的胃肠道功能异常，可能影响研究药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物，难以控制的恶心和呕吐，大面积胃肠道切除史，未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎（发病年龄小于60岁）、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等）的胃部疾病、克罗恩病，溃疡性结肠炎等；
7. 符合下列任一心脏相关标准：
a)在静息状态下，心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>470msec；
b)各种有显著临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，Ⅲ度传导阻滞，Ⅱ度传导阻滞，PR间期>250msec等；
c)美国纽约心脏病学会（NYHA）分级III-IV级充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级），控制不佳且有临床意义的心律失常；
d)可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中一级亲属有长QT综合征或40岁前不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物；
8. 超声心动图检查：左心室射血分数（LVEF）<50%；
9. 目前有需要类固醇治疗的间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎；筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑ILD或非感染性肺炎；
10. 肺部并发疾病导致临床严重肺损害，包括但不限于以下情况：首次用药前 3 个月内出现重度肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病等；
11. 研究药物首次用药前6个月内发生过严重的动/静脉血栓事件或心脑血管意外事件，如肺栓塞、脑梗死、脑出血、心肌梗死等，无症状且不需要临床干预的腔隙性脑梗、肌间静脉血栓等情况除外；
12. 合并使用治疗剂量的抗凝药物如维生素K拮抗剂或肝素（使用预防剂量的受试者可纳入研究）；
13. 活动性的全身感染：结核（临床诊断包括临床病史、体格检查和影像学发现，以及根据当地医疗常规进行的TB检查）、乙型肝炎（已知HBV表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA ≥500cps/ml或其参考值上限）、丙型肝炎（HCV RNA高于正常值上限）或人免疫缺陷病毒（HIV抗体阳性）；
14. 研究药物首次用药前2周内存在临床上不可控制的胸腔积液/腹腔积液/心包积液（不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）；
15. 研究药物首次用药前5年内患有其他恶性肿瘤，但以下情况除外：
经充分治疗且无疾病复发证据的甲状腺乳头状癌、基底或鳞状细胞皮肤癌，以及其他经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌（包括但不限定宫颈原位癌、乳腺导管原位癌等）；
16. 研究药物首次用药前2周内接受全身皮质类固醇（>10mg/d泼尼松等效药物）或其他全身性免疫抑制剂（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物[抗TNF]）。允许使用局部、眼部、关节内、鼻腔内和吸入性皮质类固醇；
17. 已知存在可能对遵从试验要求产生影响的精神疾病或药物滥用情况；
18. 既往有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病史的受试者；准备进行或既往接受过器官移植或骨髓移植的受试者；
19. 对已知研究药物活性成分或非活性辅料，化学结构与研究药物类似的药物或同类药物发生超敏反应的病史；
20. 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究；
21. 患者参加本临床研究的依从性不足，或研究者认为具有不适宜参加本研究的其他因素的受试者。