ZN-F-6418胶囊在KRAS G12D阳性实体瘤患者中的I期临床试验

1.受试者自愿加入研究，签署知情同意书，根据研究者的判断，受试者能够良好沟通、按计划随访并遵守方案的要求；
2.年龄≥18岁，性别不限；
3.ECOG 评分应为 0 或 1 分;
4.入组本研究的受试者需提供确认KRAS G12D突变阳性的书面检测报告；如研究者或申办方对结果存疑，可要求复检并符合要求后方可入组，具体检测样本和报告需符合申办方以及检测实验室的要求;
5.经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤受试者:
1) Ia期剂量爬坡阶段: 标准治疗失败、不耐受标准治疗、无标准治疗的；
2) Ib期剂量扩展阶段:
a) 晚期NSCLC: 既往接受过晚期一线抗PD-(L)-1治疗和/或以铂类为基础的化疗后进展（除非有使用禁忌或不耐受）； 或既往接受过抗PD-(L)-1治疗和/或以铂类为基础的辅助治疗且在治疗期间或治疗停止后6个月内出现复发/进展；
b) 晚期PDAC: 既往经过基于吉西他滨或FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX 的晚期一线方案的充分治疗后进展，或由于不可耐受的毒性等原因不适合标准治疗，或既往接受过化疗辅助治疗且在治疗期间或治疗停止后6个月内出现复发/进展。存在微卫星高度不稳定（MSL-H）及错配修复基因缺陷型（dMMR）者需既往经过至少一线抗PD-1治疗后进展；
c) 其他KRAS G12D突变的晚期实体瘤：受试者经标准治疗方案充分治疗后疾病发生进展，或由于不可耐受的毒性或无适应证而不适合接受标准治疗。对于结直肠癌受试者，标准治疗应包括基于氟尿嘧啶类药物的化疗方案（如FOLFOX、FOLFIRI或CAPEOX等）联合或不联合抗VEGF靶向治疗；如肿瘤具有微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）表型，需在既往至少一线免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）治疗失败或者不耐受后方可入组 。
6.研究者判断预计生存时间大于3个月；
7.根据 RECIST 1.1 标准，剂量扩展阶段存在至少一个可测量的病灶，剂量递增阶段允许无可测量病灶；
8.既往抗肿瘤治疗的毒性反应需缓解至基线水平（不包括脱发）或CTCAE V5.0标准分级≤ 1级 （对于神经系统毒性≤ 2级）；
9.对于无症状、稳定的中枢神经系统（CNS）转移病灶的受试者，如果研究者评估病灶稳定、预计试验周期内无需紧急进行局部治疗，对受试者日常生活质量无显著影响，或者需要每日服用皮质类固醇激素≤10mg 等效强的松，则允许入组；对于在筛选过程中无意检出的伴脑转移的受试者，如果未引起临床症状且不需要治疗干预，可允许入组；
10.具有适当的器官功能，符合以下标准：
1) 血常规：
a) 中性粒细胞计数（ANC）≥1.2×109/L（1,200/mm3），且在评估期14天内未接受过G-CSF治疗；
b) 血小板计数 ≥ 100×109/L（100,000/mm3）；
c) 血红蛋白（Hgb）≥ 9.5 g/dL（95g/L），无需输血，且对促红细胞生成素（EPO）无依赖；
2) 肝功能：
a) 天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤1.5×ULN，若发生肝转移则AST、ALT≤2.5×ULN；
b) 血清总胆红素 ≤ 1.5 倍ULN （Gilbert综合征受试者，如果结合胆红素水平≤1.5×ULN 可以入组）；
3) 肾功能：肌酐清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft -Gault公式计算，见附录1 Cockcroft -Gault 公式）或血清肌酐≤1.5×ULN
4) 凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶原时间（APTT） 均≤ 1.5 倍 ULN。若受试者接受华法林抗凝治疗，则INR 需稳定在2.0–3.0之间）；
5) 心功能：心脏功能左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%
11.11. 开始治疗之前的7天内妊娠试验为阴性（限育龄期女性受试者）。有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性（指没有进行过节育手术的男性或女性，以及没有绝经的女性），必须在试验过程中使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂），且在最后一次给药后继续避孕6个月。

1.既往接受针对 KRAS G12D 突变或者泛KRAS (具有主要靶向KRAS G12D作用)的靶向治疗；
2. 剂量扩展阶段：
1) 晚期NSCLC: 排除已知的其他驱动基因突变或融合，如EGFR，ALK，BRAF，HER2，MET（exon14）, ROS1， RET或NTRK1/2/3等；
2) 晚期PDAC: 排除已知的其他驱动基因突变或融合。如BRAF，BRCA，NTRK或RET等。
3) 其他实体瘤: 排除已知的其他驱动基因突变或融合。如其他KRAS、BRAF、BRCA等。
3. 首次给药前4周内，或5个半衰期内（以较短者为准）接受过其他的抗肿瘤治疗，包括化疗，生物治疗，靶向治疗，内分泌治疗，免疫治疗。内分泌维持治疗除外。首次给药前2周内接受过抗肿瘤的中药治疗；
4. 首次给药前 14 天内接受姑息放射， 28 天内接受 >30 Gy 的非胸部放射，以及24周内接受 >30 Gy 的胸部放射；
5. 存在有症状性中枢神经系统（CNS）转移病灶的受试者或癌性脑膜炎受试者；
6. 有证据表明目前同时患有其他原发恶性肿瘤。除外经充分治疗的原位癌，基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，以及仅需临床监测且无需治疗的甲状腺乳头癌，前列腺癌；
7. 符合以下任何一项心脏指标：
1) 按NYHA标准，III~IV级心功能不全者；
2) 有临床意义的血管疾病，肥大或收缩型心肌病；
3) 临床意义的静息心电图传导或形态异常，例如完整的左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞和二度心脏传导阻滞，PR间期> 250 ms；
4) 需要治疗的室性心律失常；
5) 首次给药前12个月内发生过急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或新发型心绞痛；
6) 心脏移植；
7) QT间期（QTcF）延长（男性 > 450ms，女性 > 470ms（经Fridericia公式计算校正后）（附录7 Fridericia校正QT间期公式）；具有增加QTc延长风险和心律不齐风险的因素，如心衰、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史、直系亲属40岁以下不明原因的猝死、任何伴随药物的QT间期延长；
8. 首次给药前12个月发生卒中或其他严重脑血管疾病；
9. 正在服用（或在试验首次给药至少1周前不能够停用）任何已知强或中度抑制或诱导CYP3A和CYP2C8活性的药物或中药；
10. 筛选前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞史；
11. 临床无法控制的胸腔/腹腔/盆腔/心包积液，经研究者判断不适合入组；
12. 筛选时存在严重或难以控制的肺部疾病；
13. 受试者具有活动性胃肠道疾病如控制不佳的慢性腹泻、肠炎、短肠综合症或其他疾病可能明显影响ZN-F-6418 胶囊的吸收，分布，代谢或排泄的因素；
14. 合并重大急性或慢性感染性疾病，包括：
1) 入组前7天内需要静脉使用抗生素治疗的活动性感染
2) 基线时人类免疫缺陷病毒抗体（HIV-Ab）阳性
3) 活动性梅毒（RPR/VDRL滴度≥1:8且TPPA/FTA-ABS阳性，或存在梅毒相关临床症状）
4) 活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性伴HBV-DNA阳性）
5) 活动性丙型肝炎病毒感染（HCV-Ab阳性伴HCV-RNA阳性）
6) 活动性结核病（病原学检测阳性，或胸部影像学检查显示与活动性结核相符的病变，或存在与活动性结核相关的临床症状）；
15. 根据研究者的判断，有严重的危害受试者安全、或影响受试者完成本研究的伴随疾病（如控制不佳的3级以上高血压、3级以上糖尿病、甲状腺疾病等）。
16. 治疗开始前4周内，或预期将在研究期间进行由研究者判断的大型外科手术；
17. 异体骨髓或实体器官移植史；
18. 已知对ZN-F-6418 胶囊及其代谢物或其药用辅料（不论有没有活性）过敏者；
19. 存在严重的心理或精神异常，影响受试者参加本临床研究的依从性，或其他经研究者判断有其它不适于参与研究的情况；
20. 妊娠或哺乳期的女性。