普瑞拉滨Ⅱ/Ⅲ期临床试验

1.年龄18-75 岁，性别不限。
2.经病理组织学和/或细胞学检查达到病理诊断标准，或者符合上述指南临床诊断标准的HCC。
3.不可手术切除或转移性HCC，接受过靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗失败，包括先后单用靶向药物和单用免疫检查点抑制剂（ICI，PD-1/PD-L1）、靶向药物联合免疫检查点抑制剂（靶免联合）或者双免疫检查点抑制剂（双免联合）治疗， 发生了通过医学影像学检查（CT、MRI 或者PET-CT）确定的疾病进展
4.参加本研究随机前面的抗肿瘤治疗须经过≥28 天或者5 个半衰期的洗脱期。
前面抗肿瘤治疗失败的定义，需满足以下所有条件：
（1） 持续接受靶向治疗至少14 天；为了防止假性进展，ICI 需要连续接受至少3 个月的治疗。（2） 根据RECIST 1.1 标准定义，患者在PD-1/PD-L1 单抗治疗后发生疾病进展（PD），在临床上没有明显快速进展症状的情况下，初次记录的PD证据需要在首次记录PD 之日起至少4 周后进行第2 次评估，且采用iRECIST 标准确认。治疗失败的判定应由研究者做出。一旦疾病进展得以确认，RECIST1.1 标准下首次记录的PD 日期将被视为PD 的实际日期。如果在临床和影像学上出现了明确的PD，无需对PD 进行再次确
认。
5.肝脏上至少有一个符合RECIST 1.1 版标准，并且可测量的肿瘤病灶；如果依据增强CT/MRI 评估，选取既往接受过局部放疗或者其他治疗的病灶作为可测量靶病灶，必须是治疗后发生符合RECIST 1.1 版标准的明确的疾病进展。
6.肝功能Child-Pugh 评分：A/B（≤7 分）。
7.预期生存时间≥3 个月。
8.东部肿瘤协作组（ECOG）评分0 或1 分。
9.巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC 分期）为B 或C 期者。
10.门静脉主干无严重累及（指Vp1 - Vp3 , 不包括Vp4），肝静脉或上下腔静脉无侵犯。
11.乙型肝炎病毒感染者，要求HBV DNA< 2000 IU/mL 或者< 104 拷贝，并且同意在研究期间持续规范服用抗乙肝病毒药物。
12.主要器官功能基本正常，即符合下列标准：血常规（筛选前7 天内未输血或使用造血刺激因子类药物）：（1） 血红蛋白（HGB）≥90 g/L；（2） 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L；（3） 血小板计数（PLT）≥80×109/L；生化检查（筛选前7 天内未输血或血液制品）：（1） 白蛋白（ALB）≥29 g/L；（2） 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5.0×正
常值上限（ULN）；（3） 总胆红素（TBIL）≤2.0×ULN；（4） 血肌酐（CR）≤1.5×ULN；（5） 血清电解质（K、Na、Cl）正常或经治疗后正常，或研究者判断为异常但无临床意义；尿常规（筛选前7 天内未使用药物治疗）：尿蛋白≤1+；如果尿蛋白2+，但是24h 尿蛋白<1.0g 可以入组。心电图结果：男性QTcB<470ms，女性QTcB<480ms。
13.随机前2 周内，未对靶病灶进行局部放疗。
14.育龄男女及其伴侣，必须同意在本试验期间采用有效安全的非药物避孕措施。
15.患者充分知情同意，自愿参加本临床试验，并且签署书面知情同意书；依从性好，愿意积极配合研究治疗和观察随访。

1.既往经病理组织学或细胞学检查确诊的纤维板层肝癌、肉瘤样肝癌、肝内胆管癌以及混合型肝癌等。
2. 具有阻塞性黄疸以及肝功能衰竭，或肝性脑病史。
3. 具有临床症状的中等量及以上的胸腔或腹腔积液；既往1 个月内接受过胸腔或腹腔积液引流者（无临床症状仅影像学发现的少量胸腔或腹腔积液可以入组）。
4. 既往曾经实施肝脏或者其他器官移植手术。
5. 5年内患有其他原发恶性肿瘤者，但是已经接受规范治疗的皮肤基底细胞癌、子宫颈原位癌除外。
6. 活动性出血或凝血功能异常（凝血酶原时间（PT）>16s、活化部分凝血活酶时间（APTT）>43s、国际标准化比值（INR）≥2）、具有出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗者（因PICC或深静脉置管需要使用肝素除外）；28天内有大量出血/失血（大于450ml）者。
7. 同时服用可能延长心电图QTc 和/或诱发尖端扭转相应型室速（Tdp）的药物（如胺碘酮、奎尼丁等）。
8. 临床和实验室检查显著异常，研究者认为可能影响有效性和安全性评价者，包括严重感染、未控制的糖尿病（糖化血红蛋白> 9%）、患有高血压且经2种或以上的降压药治疗无法下降到以下范围者（收缩压＜150 mmHg/舒张压＜100mmHg）、II 级或以上周围神经病变（CTC AE V5.0）、充血性心力衰竭、6 个月内的心肌梗塞等。
9. 具有临床症状的脑转移或脑膜转移，病情不稳定以及明显的精神障碍者；如果脑转移经过正规治疗后病情稳定者可以入组（至少4周内无需相应处理）。
10. 既往3月之内有消化道出血病史或具有明确的胃肠道出血倾向，包括已知有局部活动性溃疡病灶、大便潜血阳性并且3日后复测仍然持续阳性者。
11. 肾小球滤过率明显异常者（肌酐清除率≤50ml/mim，根据CKD-EPI公式计算）。
12. 活动性丙型肝炎，即肝功能异常，抗HCV抗体阳性且HCV RNA阳性者，但是经治疗后HCV RNA转阴者可以入组。
13. HIV抗体阳性者；梅毒活动期者。
14. 在使用本研究药物前28天，使用任何已知的强效抑制或诱导CYP3A4肝微粒体酶的药物或物质者（详见禁用药物部分）。
15. 疑似对阿糖胞苷（Ara-C）或同类药物有过敏史者。
16. 有痛风症状且血尿酸>430umol/L。
17. 任何已知的谷胱甘肽代谢缺陷，或需要大剂量的对乙酰氨基酚（1.0 g/天），抑或需要使用的药物剂量将消耗谷胱甘肽者；
18. 无法进行增强MRI检查的患者，如对MRI造影剂过敏、体内有心脏起搏器、动脉瘤手术、体内有钢钉、钢板等金属物者；女性有节育环者视情况而定，可以采用CT扫描检查者除外。
19. 怀孕或者哺乳期妇女。
20. 在使用本研究用药前28天内参加过其他药物临床试验并且使用了有关研究药物者（以末次使用试验药物时间计算）。