NM6603在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学以及初步疗效的 I 期临床研究

1.Ⅰ期研究纳入经组织学或者细胞学确诊的晚期实体瘤患者（以晚期结直肠癌或三阴性乳腺癌为主）；
2.根据现行中国相关肿瘤诊疗指南，既往接受过充分标准治疗且标准治疗失败（包括疾病进展或者毒性不耐受），或缺乏可用的标准治疗方案，或有标准治疗禁忌症的患者；
3.根据RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶；
4.在签署知情同意书当天年龄在18~75周岁（包含临界值），性别不限；
5.男性体重≥45 kg，女性体重≥40 kg；
6.ECOG体力评分0-1分；
7.预计生存时间12周以上；
8.受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准：
（1）骨髓功能：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L（1500/mm3）； PLT≥100×109/L（1×105/mm3）（首次给药前14天内不可接受输血或使用辅助白细胞、血小板）；
（2）血红蛋白（HGB）≥9.0 g/dL（首次给药前14天内不可接受全血或成分输血治疗、血液制品或造血刺激因子治疗）；
（3）肝功能：血清胆红素（T-Bil）≤1.5倍正常值上限（ULN），吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）患者（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理证据的情况下表现为非结合胆红素升高）除外；无肝转移患者，AST和ALT≤2.5倍正常值上限（ULN），有肝转移患者，ALT和AST≤5倍正常值上限（ULN）；
（4）肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算）；
（5）凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5倍正常值上限（ULN），活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍正常值上限（ULN）；
9.具有生育能力的男性育龄期女性受试者同意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取高效避孕措施，在这期间男性受试者不会捐献精子；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次给药前7天内的妊娠检测结果必须为阴性；
10.受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程，自愿入组，并书面签署知情同意书。

1.对试验药物或其任何成分过敏；
2. 既往使用过试验药物同靶点、同机制治疗药物；
3. 首次给药前4周内参加或正在参加其它药物或医疗器械临床试验者；
4. 首次给药前4周内参加或正在参加其它药物或医疗器械临床试验者；
5. 首次给药前4周接受过化疗、生物治疗、大分子靶向治疗等系统抗肿瘤药物治疗或放疗者；
6. 首次给药前2周内或药物的5个半衰期内接受过口服氟尿嘧啶类和其他小分子靶向药物（以时间长的为准）；
7. 首次给药前2周内使用具有抗肿瘤作用的中成药、中草药；
8. 在首次给药前7天内使用过已知可延长QT间期的合并药物，CYP1A2、CYP2A6和CYP3A4强抑制剂和/或诱导剂者，以及研究期间需要继续使用上述药物者；
9. 首次给药前4周内使用过全身激素治疗或其他免疫抑制药物已达到免疫抑制目的（剂量＞10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）的患者，鼻内、吸入、眼部、局部外用、关节腔内皮质类固醇治疗或皮质类固醇生理替代治疗除外；
10. 在过去5年内患有另一种恶性肿瘤者，接受治愈性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌等风险极低的恶性肿瘤除外；
11. 患者存在活动性中枢神经系统（CNS）转移，包括有症状的脑转移或脑膜转移或脊髓压迫或不稳定的脑转移等，但允许下列患者入组：a.经治疗的脑转移的患者（如手术、放疗），首次给药前至少4周内影像学没有进展和/或治疗后没有出现神经症状或体征，没有新的脑转移和转移增大的证据，且首次给药前至少4周停止全身性激素治疗（剂量＞10 mg/天泼尼松或其他等疗效激素）；b.未经治疗的、无症状的脑转移受试者，不需要皮质类固醇激素，且脑转移灶的长径≤1.5 cm；
12. 患有未控制的疾病，包括但不限于：
（1）存在持续或活动性感染；
（2）首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、症状性充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级）、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、脑卒中、深静脉血栓、肺栓塞、动脉瘤、动脉夹层或其他3级及以上心脑血管事件；
（3）左室射血分数（LVEF）＜50％、未控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）、未控制的高血糖病、需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、先天性长QT综合症、QTcF间期＞450 ms等；
（4）活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血性疾病；
（5）有胰腺炎危险因素（例如既往胰腺炎、未控制的高脂血症、过度饮酒、未控制的糖尿病、胆囊疾病等，以及正在使用已知会增加甘油三酯水平或与胰腺毒性相关的药物）；
（6）精神疾病/社会情况等影响患者对临床试验的依从性或书面签署知情同意书的能力；
13. 有长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁发生无法解释的猝死；
14. 无法口服吞咽药物、或存在严重的胃肠道疾病和/或重大胃肠道手术，且经研究者判断有严重影响药物吸收、代谢或消除情况的受试者；
15. 已知有酒精或药物依赖；
16. 活动性梅毒，或人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体呈阳性，或丙肝病毒抗体阳性且丙型肝炎病毒（HCV）RNA结果呈阳性，或活动性乙肝患者（乙肝表面抗原阳性且HBV DNA≥1000 IU /ml）；
17. 未从既往外科手术和既往癌症治疗相关的任何AE中恢复（NCI CTCAE V5.0评价≤1级），以下情况除外：a.脱发；b.经研究者判断不能恢复的1级疲劳；c.经研究者判断无安全性风险的>1级毒性，例如淋巴细胞减少症等；
18. 妊娠期或哺乳期女性，或计划在研究期间怀孕；
19. 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本试验的情况。